日前，由西湖大學(xué)校長、清華大學(xué)生命學(xué)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心施一公教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊分別在《自然》《科學(xué)》雜志發(fā)表兩篇文章，揭示了人體γ—分泌酶分別結(jié)合底物Notch以及和淀粉樣前體蛋白(APP)的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡述了結(jié)合兩種不同底物后γ—分泌酶發(fā)生的構(gòu)象變化，并對這些變化的功能進行了生化研究，為理解γ—分泌酶特異性識別并切割底物的分子機制提供了認知基礎(chǔ)，從而為研究與癌癥以及阿爾茨海默癥相關(guān)的特異性藥物設(shè)計提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。

據(jù)這兩篇長文的共同第一作者、博士后楊光輝和周瑞介紹，如果把底物Notch或者APP比喻成一根繩子，γ—分泌酶的作用就是要把這根繩子剪成一段一段。如果切割產(chǎn)生異常，或者剪出來的小段纏繞在一起就有可能導(dǎo)致疾病。在γ—分泌酶的組分中，PS1就是那把剪刀。

毫無疑問，研發(fā)可以特異地抑制APP的加工而不影響Notch加工的藥物，對于靶向治療阿爾茨海默癥且不導(dǎo)致副作用具有重大價值。目前，研究組正在研究γ—分泌酶與特異抑制劑的相互作用，期望能為相關(guān)藥物研發(fā)提供更多基礎(chǔ)信息。

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