“癌中之王”胰腺癌面對(duì)治療之所以“刀槍不入”，其主要原因就是它是一種高度纖維化的“硬癌”，在腫瘤內(nèi)部形成了重度乏氧和免疫抑制性微環(huán)境。為什么胰腺癌能在如此惡劣的環(huán)境中活得“安逸”，科學(xué)家們一直針對(duì)胰腺癌的微環(huán)境進(jìn)行深入研究。

日前，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤中心的郝繼輝課題組，通過(guò)臨床及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，BZW1分子在維持胰腺癌腫瘤細(xì)胞在低糖乏氧微環(huán)境中存活、生長(zhǎng)起到關(guān)鍵作用。該研究揭示了胰腺癌代謝過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控基因，闡明了胰腺癌應(yīng)答低糖乏氧環(huán)境的新機(jī)制，提出了胰腺癌的治療新靶點(diǎn)。其研究成果近日發(fā)表于國(guó)際消化病學(xué)術(shù)雜志《胃腸病學(xué)》上。

BZW1是影響胰腺癌代謝的關(guān)鍵靶點(diǎn)

低糖乏氧微環(huán)境是胰腺癌的特征性微環(huán)境，影響著腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移、耐藥等多種惡性行為。乏氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)、MYC等信號(hào)通路是腫瘤應(yīng)答低糖乏氧微環(huán)境中的重要調(diào)控信號(hào)，實(shí)體腫瘤細(xì)胞通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來(lái)調(diào)控這些信號(hào)通路，從而應(yīng)答低糖乏氧微環(huán)境。“闡明這些調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有助于闡明胰腺癌生長(zhǎng)的分子機(jī)制從而發(fā)掘新的胰腺癌治療靶點(diǎn)。”郝繼輝介紹。

近20年來(lái)，郝繼輝教授團(tuán)隊(duì)一直針對(duì)胰腺癌乏氧微環(huán)境進(jìn)行探索，揭示了其中的部分關(guān)鍵調(diào)控機(jī)理，發(fā)現(xiàn)乏氧環(huán)境上調(diào)乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1，從而激活胰腺癌細(xì)胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關(guān)鍵分子的轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)，進(jìn)而影響胰腺癌細(xì)胞凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、無(wú)氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學(xué)行為，最終促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展。

在此研究中，郝繼輝課題組通過(guò)一系列的生物信息學(xué)的篩選，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的促進(jìn)胰腺癌生長(zhǎng)的關(guān)鍵基因——BZW1。研究者發(fā)現(xiàn)BZW1在胰腺癌腫瘤組織及細(xì)胞內(nèi)呈高表達(dá)，其表達(dá)水平影響著腫瘤的大小及腫瘤的分期，BZW1表達(dá)水平越高患者生存時(shí)間越短。

BZW1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低糖乏氧微環(huán)境

“在低糖乏氧微環(huán)境下，BZW1的表達(dá)水平對(duì)維持腫瘤的存活、生長(zhǎng)起到了決定性的作用。”郝繼輝解釋，BZW1蛋白能夠增加HIF1α和c-MYC的在胰腺癌細(xì)胞內(nèi)的含量，從而增加腫瘤細(xì)胞的糖酵解代謝水平(糖酵解是細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸的代謝途徑)。其機(jī)制如下：BZW1蛋白可以通過(guò)促進(jìn)eIF2α和PERK的結(jié)合，促進(jìn)eIF2α蛋白發(fā)生磷酸化修飾，磷酸化的eIF2α通過(guò)促進(jìn)內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)依賴的特殊的蛋白翻譯過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)了HIF1α和c-MYC的蛋白生成水平。

有望成為治療胰腺癌新靶點(diǎn)

研究人員還通過(guò)臨床資料分析及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，探索性研究了BZW1分子相關(guān)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。

“我們通過(guò)對(duì)小鼠移植瘤模型及類器官模型研究發(fā)現(xiàn)，BZW1分子能顯著促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及抗凋亡。”郝繼輝介紹，“我們又回顧性分析胰腺癌患者臨床病理切片后發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中BZW1含量越高，癌細(xì)胞生長(zhǎng)越活躍，患者的生存期越差。這些結(jié)果提示BZW1的含量可作為胰腺癌患者生存期的判斷指標(biāo)。”

另外，研究人員在小鼠身上測(cè)試了eIF2α磷酸化抑制劑的抗腫瘤效果。他們發(fā)現(xiàn)，在BZW1高表達(dá)的胰腺癌中，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到顯著抑制，癌細(xì)胞死亡率顯著升高。這些結(jié)果揭示BZW1是一個(gè)非常有潛力的抗胰腺癌治療靶點(diǎn)。

郝繼輝最后總結(jié)說(shuō)，本項(xiàng)研究工作揭示了胰腺癌應(yīng)答低糖乏氧微環(huán)境的新機(jī)制，闡明了BZW1蛋白在胰腺癌生長(zhǎng)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，為胰腺癌治療提供了新的靶點(diǎn)。

(受訪者供圖)

關(guān)鍵詞： 腫瘤細(xì)胞 有望成為 研究人員 誘導(dǎo)因子